张凯教授：多癌分子早筛是防癌抗癌、早筛早诊的重要一环​

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本月15日至21日是第30个全国肿瘤防治宣传周，今年的宣传主题是“综合施策，科学防癌”，其中“防癌抗癌，早筛早诊”是子话题之一。传统的预防、筛查癌症方式往往是只针对单一癌种，近些年分子检测技术的发展将多癌种早筛拉入到了大众的视野中，尤其是多癌分子早筛逐渐成为防癌抗癌以及早筛早诊中重要的一环。为此，吉因加特别邀请到国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院防癌科副主任张凯教授为大家解析多癌分子早筛的现状和发展前景。

Q1：多癌早筛是否能够实现？

2022年美国《时代周刊》把GRAIL的Galleri多癌筛查列为当年的突破性发明之一，并把它放在了封面上。

张凯教授：以前只有昂贵的PET-CT能够实现多种癌症的发现，但因为PET-CT的辐射性，而不能应用于健康人群的早筛。随着技术发展，像Grail这样的企业使得抽一管血筛查多种癌症的理想成为了可能。所以多癌早筛是随着技术进步才实现的，甚至可以说就是因为分子检测技术的发展，才使查一个体液标本发现多种癌症成为可能。多癌分子早筛非常符合人性，因为对于健康无症状的人群来讲，都希望有“一招鲜吃遍天”的方法，通过一个简单无创的（比如抽一管血）方式，发现多种癌症的蛛丝马迹，而不用耗费时间和精力在医院进行各种医疗仪器的检查。多癌分子早筛的发展给未来的癌症筛查带来了非常广阔的前景。

Q2：多癌早筛和单癌早筛的目标人群和应用场景是否相同?

张凯教授：首先需要指出的是，多癌早筛和单癌早筛的要求是不太一样的。早筛很重要的性能指标是敏感性和特异性。敏感性和特异性是检测性能的两面，像跷跷板的两端，当强调特异性的时候，敏感性必然会下降。高敏感性，也就是说漏检率低，是早筛的基本性能指标。相对于单癌种来讲，多癌早筛对敏感性的要求较低，因为多癌早筛还要求溯源性，需要溯源到发生癌症的器官，从而进行下一步医疗决策。是应该做CT查肺？还是应该做胃肠镜查胃肠道？而溯源性高低会受到特异性影响，所以多癌早筛相对于单癌早筛，对敏感性的要求降低，正如目前大家最关注的GRAIL的50多种泛癌早筛的产品Galleri，它的整体敏感性仅为51%，就已经引起了全球的瞩目及致敬，因为它的溯源性达到了88.7%。

由于上述多癌早筛的一些特点，因此它和单癌早筛的目标场景不太一样。单癌筛查，无论是单纯的无创液体活检的应用，还是影像或胃肠镜技术的筛查，都有明确的高危人群。而多癌筛查的高危人群相对边缘会模糊，年龄成为其中最重要的因素，其他如泛癌的共同诱因，比如吸烟人群等也会成为目标人群，但不会像单癌早筛那么细分。另外，分子检测的单癌早筛要求敏感性比较高，也就是强调了减少漏检，因此它的应用人群更强调其高危性，这个是多癌早筛达不到的。

应用场景方面，目前单癌早筛可能往往会应用在医疗场所，因为其高敏感性及低特异性，使其在医疗场所下会联合其他特异性比较强的检查实施。而多癌早筛其实严格来讲可以称之为多癌初筛，因为它能一次检测多种癌的高效性以及无创性，也可以在医疗场所之外开展人群的初筛工作。一旦检测阳性，再进入医疗场所进行相关器官的精筛。

Q3：结合目前中国癌症的发病率和死亡率，以及考虑到筛查性价比和受检者获益，您认为在分子早筛技术中应该重点筛查哪些癌种？

张凯教授：这个问题是非常好的一个问题。

我举个例子，前些天有一个企业来咨询，他们希望开展肾癌方向的分子筛查技术研发，理由是市场上没有肾癌相关筛查的分子检测产品。我觉得这个方向可能不太适合于分子检测开发应用，为什么？因为肾癌有几个特点。第一，目前肾癌全组生存率比较高。虽然在城市当中它的发病率是前十大肿瘤，但是由于其生物学特性（比如，肿瘤组织直径即使快7公分了，只要无远处转移还是I期，并且生长较为缓慢），以及其检查方式（超声），使它在常规的体检中很容易被发现。第二，肾脏作为实体器官组织非常均一，超声早诊很容易，获得性又好。即使漏诊，因其肿瘤生长缓慢，第二年再诊时增大后被发现的比例也很高。所以目前肾癌的筛查及治疗效果已经接近了天花板，新的筛查技术没有市场，无需分子检测去弥补。

从这个例子可以看到，分子检测应用在哪些器官或肿瘤的筛查方向上，要考虑多个方面。第一要考虑发病率，低发病率的肿瘤开展筛查是没有必要的。由于分子检测相对比较昂贵，一个受检者付费的筛查机构，比如说体检中心，如果正常高危人群筛查1万例都无法发现一例早癌患者，这种肿瘤的筛查其实是不可持续的。第二要考虑死亡率。比如甲状腺癌死亡率很低，其实筛查和不筛查之间的区别非常小，开发这方面的检查不是很迫切。第三要考虑目前的筛查技术手段和策略有没有明确的短板。比如说宫颈癌筛查，其实来讲现有的筛查手段和可及性已经达到了一个比较高的水平了，百尺竿头更进一步未尝不可，但是事无必要。

基于以上这几种情况，我们认为像常见肿瘤当中的肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌以及肝癌，这六个肿瘤仍然是我们努力的方向。但是目前肺癌和乳腺癌在分子早筛方面技术门槛比较高、突破性进展比较少，而这两个是发病率最高的肿瘤，期望分子检测在这两个癌种方面会取得明显的进展。另外像常规没有标准筛查手段（SOC）覆盖的、威胁比较大的癌症，比如说卵巢癌、胰腺癌，可能分子检测会弥补空白。

正是由于上述原因，我不认为泛癌筛查需要囊括太多肿瘤，对于前十位以后的肿瘤，对于那些致死率很低的肿瘤，对于那些目前筛查手段已经达到非常高水平的肿瘤，分子检测囊括它们在内只增加成本和价格，并不太能增加筛查性能。

Q4：您如何看待癌症分子早筛的假阴性和假阳性？

张凯教授：任何的早筛都不会100%准确。对于分子检测来讲，无论是单癌种还是泛癌种的检测，其优点在于阳性预测值（PPV）比较高，也就是假阳性率相对其他早筛手段明显好很多（见下表）。比如GRAIL的Galleri,它的阳性预测值是43%，而相对于乳腺钼靶阳性预测值4.4%、低剂量CT的3.8%来讲，可以看到其阳性预测值达到了不可比拟的高度。

在我们国内目前的单癌种筛查产品，比如结直肠癌筛查产品，无论是单靶点、多靶点，还是多组学检测产品，近期公布的数据能看出其阳性预测值都在40%~60%之间。分子检测优异的阳性预测值（PPV）就展现了其光明的应用前景。

相对来讲，其阴性预测性能（NPV）是较差的，也就是分子检测的结果是阴性时，仍有较大的漏检风险。虽然我们的分子检测技术不断地在探索LOD（低肿瘤信号临床检测限值）下限，从而对早期的低水平肿瘤信号表现出越来越优越的性能，但是肿瘤相关分子特征的入血率是分子检测的天花板。有些肿瘤的分子特征的确在血中的痕迹很少，因而无法达到足够的敏感度。这也是我认为泛癌筛查不应该包含太多种肿瘤的重要原因。

Q5：从多年的防癌体检工作看，您觉得多癌分子早筛将会有怎样的发展契机？

张凯教授：正如我开篇所讲，一管血查多癌是符合人性的，任何健康人进入医疗机构都是有压力的，进入医疗机构做多项检查更是有门槛的。但是只抽一管血就能发现多种癌症的蛛丝马迹，其实解决了早筛的一个重大的人群参与率和门槛问题。只要我们的检测性能逐渐地提高，价格更亲民，我认为多癌分子早筛在未来的十年一定会占领机会性筛查（受检者付费）的半壁江山。

Q6：您认为国内目前的癌症分子早筛行业还需要有什么样的助力？

张凯教授：分子早筛是新鲜事物，其实需要走的路很长，需要众人拾柴火焰高。首先需要解决医生教育的问题。分子检测对于大部分临床医生，即使是从事早筛的医生，都是个陌生的领域，需要连续的健康教育使大家对分子早筛有一个比较正确的认识，以及能够对分子早筛的结果进行正确的解读。在这个前提条件下，开展大规模的人群宣教动员才有价值和意义。

其次，分子早筛行业要自律，要对自己产品的技术性能精雕细琢，要负责。本世纪初的一些传销性质的“肿瘤基因检测”“天才基因检测”，大大破坏了基因检测的声誉，包括现在在一些体检机构进行的分子早筛的肿瘤风险预测，性能很差，以低价吸引人。其实行内人都知道，小几百块查多种肿瘤风险，成本都覆盖不住。由于在伴随诊断方面的优异性能，分子检测被授予了“精准医学”的称号，但是在早筛行业方面，希望不要给“精准医学”抹黑。

另外，一方面要加强监管，另一方面对这种创新性的技术要有所鼓励。比如说拿证，基于NGS技术的，可以持续技术迭代、性能优化，因为其靶点多等原因，很难拿到证。而基于PCR技术的，靶点少，证据确凿，反而更容易拿证。但后者的性能优化前景是有天花板的。所以要避免劣币驱逐良币趋势的出现，需要全行业对分子早筛技术有一个比较全面的认识。

2021年8月25日，基因甲基化检测被北京市医疗保障局纳入条目，并获得物价条目。这是一个值得分子检测行业纪念的日子！充分说明了监管机构对分子早筛技术的支持，癌症分子早筛，未来已来！

以上内容仅代表专家个人观点

张凯教授

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院

肿瘤外科主任医师

从事肿瘤临床30年，近年来致力于癌症早诊早治专业。主持多项肿瘤早筛国家级公卫项目；主编《防癌体检规范专家共识》

主持国家级省部级科研课题多项，3项全国性多中心课题在研，发表论文32篇,单篇最高影响因子18分

第七届“荣耀医者”奖获得者

中国初级卫生保健基金会-慢病筛查与健康管理公益基金管理委员会主任委员

北京健康管理协会-肿瘤筛查与早诊分会主任委员

北京慢病防治与健康教育研究会-肿瘤预防与健康管理专家委员会主任委员